Étude DELIGHT
État des lieux du projet au 5 mai 2024
projets d’etudes 2025
projets d’etudes 2024
projet d’etude 2023
Étude de l’influence des traitements de désimmunisation sur la réponse immunitaire de patients hyperimmunisés en attente de transplantation rénale
Titre court : DELIGHT
Code promoteur : 38RC22.0399
Promoteur de la recherche : CHU Grenoble-Alpes
Investigateur principal : Dr Johan NOBLE
L’Avis favorable du CPP Nord Ouest IV le 09/02/2022
Mise en place réalisée avec l’équipe investigatrice le 15/05/2023
État avancement : Inclusions terminées, analyses terminées, article rédigé et soumis dans une revue de transplantation rénale : en cours de révision par les pairs avant publication.
Titre de l’article et co-auteurs :
Persistence of glycolysis-dependent alloreactive memory B cells in highly sensitized kidney transplant recipients despite desensitization
Malgré l’utilisation croissante des stratégies de désimmunisation, les patients hyperimmunisés restent à haut risque de rejet médié par les anticorps, suggérant que, même lorsque les anticorps spécifiques au donneur (DSA) sont efficacement enlevés, les lymphocytes B spécifiques mémoires anti-donneur persistent.
Methode: Nous avons inclus 10 receveurs fortement immunisés ayant subi une désimmunisation par plasmaphérèse et une élimination des lymphocytes B (Rituximab) avant une transplantation rénale. Nous avons quantifié les changements dans les DSA (luminex), les sous-populations totales de lymphocytes B (cytométrie en flux), les lymphocytes B anti-HLA spécifiques du donneur (fluorospot) et le métabolisme des sous population de lymphocytes B, avant la désensibilisation, au moment de la transplantation, et à 6 et 12 mois apres la greffe.
Figure 2
Figure 2: Composition des lymphocytes B avant la désimmunisation et jusqu’a 1 and après la transplantation. Lymphocytes B totaux (CD19+CD3-CD14-) (A), lymphocytes B de mémoire (CD19+CD38− CD24+ CD27+) (B), plasmocytes (CD19+CD27hi CD38hi) (C), lymphocytes B naïfs (CD19+CD27– IgD+) (D). Lymphocytes B transitionnels (CD19+ CD27– CD24hi) (E). *P < .05 par test Anova. Les PBMC étaient disponibles pour les 10 patients aux 4 moments.
Figure 4
Figure 4: La désimmunisation ne réduit pas significativement les lymphocytes B mémoires spécifiques au donneur. Différenciation des lymphocytes B mémoires spécifiques au donneur en plasmocytes évaluée par FluoroSpot mesurant les anticorps spécifiques au donneur (spots) et exprimée en nombre moyen de spots par million de PBMC (A) et ratio entre les mBC spécifiques de HLA et les mBC polyclonales totales IgG (B). Les points rouges correspondent aux patients ayant eu un rejet humoral au cours du suivi. *P < .05 par test Anova. Les PBMC étaient également disponibles pour les 10 patients aux 4 moments.
Figure 5
Figure 5: Impact de la désimmunisation et de la transplantation sur le métabolisme des lymphocytes B. Evolution du profil métabolique des sous-populations de lymphocytes B avant la désensibilisation (Pre-D), avant la transplantation (M0), au mois 6 (M6) et au mois 12 (M12) après la transplantation. La valeur P indique l’évolution du pourcentage de métabolisme entre Pre-D et M12. *P < .05 par test de Wilcoxon.
FAO :
oxydation des acides gras ; AAO : oxydation des acides aminés. 4 patients avaient un prélèvement manquant.
Figure 6
Figure 6: L’inhibition de la glycolyse entraîne une diminution significative de la sécrétion d’IgG par les lymphocytes B mémoires activés. Sécrétion d’IgG évaluée par ELISpot chez 5 receveurs de transplantation rénale et exprimée en nombre brut de spots. OXPHOS : phosphorylation oxydative.
Fait à Grenoble, le 5 mai 2024
Dr. Johan NOBLE
ARTICLE PUBLIÉ DANS LA REVUE TRANSPLANT INTERNATIONAL
8 juillet 2024
AVANCEMENT DU PROJET DE RECHERCHE DELIGHT (2022-2023)
Étude de l’influence des traitements de désimmunisation sur la réponse immunitaire de patients hyperimmunisés en attente de transplantation rénale (étude DELIGHT)
Etude DELIGHT publiée dans la revue TRANSPLANT INTERNATIONAL
Glycolysis Changes in Alloreactive Memory B Cells in Highly Sensitized Kidney Transplant Recipients Undergoing Desensitization Therapy
État des lieux du projet DELIGHT au 29 septembre 2023
1- Analyses sur PBMC de 10 patients à 4 temps
avant désimmunisation, T1 le jour de la transplantation rénale, T2 à M3 post greffe et T4 à M12 post greffe 2- Analyse en cytométrie de flux : Objectif : quantification de la population B-mémoire, Plasmablastes, B naifs et B transitionnels (Cf figure1) aux 4 temps pour chaque patient.
3- Analyses en ELISPot B anti-HLA, B anti BKV et T anti CMV, EBV et BK pour l’analyse de la réponse anti HLA et anti virale aux 4 temps pour chaque patient (40 tests)
4- Analyse métabolisme par méthode SCENITH (cf Figure 3)
État des lieux du projet DELIGHT au 27 février 2023
Cohorte prospective :
Projet DELIGHT prospectif avec analyses échantillon sanguin, médullaires et ganglionnaire de patients hyperimmunisés :
Dépôt du dossier au CPP le 13 décembre 2022
LES DOSSIERS RETENUS POUR UNE BOURSE D'ÉTUDE
Bourses de recherche 2025, deux lauréats
1. Dr. Annabelle GONTHIER, Docteur en Pharmacie diplômé en pharmacie hospitalière, Pharmacien adjoint – ECHO DIALYSE
“Evaluation de l’efficacité de l’altéplase à faible dose dans la désobstruction des cathéters centraux d’hémodialyse – CATH’LYSE”
2. Dr. Mickaël BOBOT, Maître de Conférence des Universités – Praticien Hospitalier en Néphrologie, Hôpital La Conception – AP-HM
“Pronostic de l’atteinte cognitive et de son évolutivité chez les patients insuffisants rénaux chroniques en attente de transplantation rénale”
Bourses de recherche 2024, deux lauréats
1. Dr. Lisa BEGUIN, médecin néphrologue à l’AURAL HAGUENAU et praticien hospitalier au CH HAGUENAU
“Etude de validation du Kt mesuré par dialysance ionique comme indicateur de dose de dialyse et du pronostic des patients traités par hémodialyse chronique trihebdomadaire.”
2. Dr. Julien ANIORT, Maitre de Conférence Universitaire Praticien Hospitalier Service Néphrologie, Dialyse et Transplantation Rénale CHU de CLERMONT-FERRAND
“Supplémentation en céto-analogues pour prévenir la perte de masse musculaire chez des patients en maladie rénale chronique de stade 4 et 5 suivant un régime modérément pauvre en protéines : essai contrôle ouvert”
Bourse d’étude 2023, étude PROFILER
Intérêt pronostique d’une évaluation multidimensionnelle sur la survie rénale des patients âgés insuffisants rénaux en MRC 4B/5 (PROFILER)
RESPONSABLE DE LA RECHERCHE
Dr. Melchior CHABANNES
Assistant hospitalier et universitaire, service de néphrologie du CHU de Besançon et immunologie clinique
Projet d’étude du Dr. Johan NOBLE
ÉTUDE DELIGHT
L’objectif principal de cette étude est d’analyser l’influence de ce protocole de désimmunisation sur la réponse immunitaire chez des patients hyperimmunisés en attente de greffe.
Mots clefs : Transplantation rénale, désimmunisation, anticorps anti-HLA, immunité mémoire, immunosuppression.
RESPONSABLE DE LA RECHERCHE
Dr. Johan NOBLE, PH
Service de Néphrologie, dialyse, aphérèse et transplantation rénale
du CHU de Grenoble-Alpes
Doctorat en Médecine,
Les étapes prévues du projet DELIGHT
Étape 1 (2023)
Dépôts du projet à la délégation de la recherche clinique et innovation (DRCI) pour accords du CPP et aide méthodologique
Étape 2 (2023 - 2024)
Récupération des échantillons, finalisation du RIPH prospectif et dépôt au CPP, explorations mécanistiques.
Étape 3 (2024 - 2026)
Réalisation des analyses de recherche à l’IAB (Institut for Advanced Biosciences) de Grenoble et publications des résultats.
